Crescentes em todo o mundo, as doenças inflamatórias crônicas desafiam a clínica médica, que ainda não dispõe de métodos terapêuticos adequados. Além de exigirem uso contínuo, os tratamentos disponíveis – imunossupressores e anti-inflamatórios – acarretam sérios efeitos colaterais, como depressão do sistema imune e aumento de infecções. Pesquisadores do Instituto de Ciências Biológicas (ICB) que se dedicam ao estudo de imunologia de mucosa e genética de micro-organismos propõem estimular mecanismos anti-inflamatórios na mucosa intestinal do paciente por meio de uma proteína heteróloga – não própria – produzida por bactéria comprovadamente segura para uso humano.

De acordo com a professora Ana Maria Caetano de Faria, do Departamento de Bioquímica e Imunologia do ICB, estudos sugerem que há um defeito na regulação inflamatória das pessoas que desenvolvem essas doenças. "Nossa ideia é utilizar o intestino – local em que existem mecanismos muito potentes de imunorregulação – para controlar as doenças inflamatórias crônicas", comenta a pesquisadora. Para alcançar esse efeito, ela propõe o uso de bactéria recombinante – desenvolvida pela equipe dos professores Anderson Miyoshi e Vasco Azevedo, do Departamento de Biologia Geral – para secretar a proteína Hsp65, presente em todos os eventos inflamatórios. A intenção é induzir mecanismos anti-inflamatórios na mucosa por uma linhagem bacteriana que apresentará, assim, efeito probiótico, definido pela Organização Mundial de Saúde como micro-organismo vivo que, quando usado em quantidade adequada, confere benefício à saúde do hospedeiro.

A bactéria, geneticamente modificada, é o Lactococcus lactis, historicamente usado na indústria alimentícia para produzir queijos e outros produtos lácteos. "Além de extremamente segura, pois não causa nenhum tipo de efeito colateral, essa bactéria não coloniza, isto é, fica no trato gastrointestinal por apenas 24 horas, período em que estimula mecanismos anti-inflamatórios na mucosa", enfatiza a professora. A proteína Hsp65, usualmente presente em todas as células de bactérias, incluindo mamíferos, é detectada em níveis muito altos em caso de inflamação. "Essas características a tornam alvo ideal para a imunomodulação de doenças inflamatórias", explica a professora Ana Faria.

O pesquisador Anderson Miyoshi informa que o Lactococcus lactis foi modificado de modo a produzir uma proteína que não é própria, mas proveniente de outra espécie bacteriana. "Como é secretada no meio extracelular, a proteína pode interagir com o sistema imunológico do hospedeiro, para modular, negativamente, as respostas muito severas que o organismo venha a ter, seja de forma natural e/ou esporádica, ou quando exposto a algum agente que possa causar danos ao trato gastrointestinal", explica Miyoshi.

Em testes de esclerose múltipla, artrite reumatoide e colite ulcerativa realizados em camundongos, foi possível prevenir e tratar as doenças em fase inicial. "Agora estamos testando em modelo de esclerose múltipla, em fase mais avançada", informa Ana Faria. Após a administração oral da bactéria probiótica, a equipe da professora constatou o surgimento de células (linfócitos) com propriedades reguladoras que secretam mediadores anti-inflamatórios. "Acreditamos que esse mecanismo tem ação duradoura", afirma Ana Faria. Ela pondera que, mesmo se demonstrada a necessidade de uso contínuo ou intercalado do probiótico, não haveria riscos, por se tratar de bactéria completamente segura. Do mesmo modo, a proteína Hsp65, presente na microbiota intestinal de mamíferos, não é imunossupressora, ou seja, não tira a capacidade do organismo de reagir a uma infecção. "Pacientes que usam imunossupressores são mais suscetíveis a infecções, mas estamos conseguindo desinflamar sem causar uma imunossupressão generalizada", explica Ana Faria, lembrando que, para chegar ao uso humano, "o passo ainda é grande". Isso exige testes de toxicidade e estudo clínico específico, focalizando uma só doença inflamatória crônica. "É outra produção, em outro tipo de laboratório", enfatiza a professora.

Vida moderna

Enquanto as doenças infecciosas vêm sendo controladas na maioria dos países, as inflamatórias crônicas crescem em ritmo acelerado, não só em decorrência do estilo de vida moderno – com estresse, sedentarismo e dieta inadequada –, mas também porque atualmente são reconhecidas nessa categoria enfermidades antes vistas apenas como de fundo metabólico, como a aterosclerose. A professora Ana Faria explica que, além das classicamente chamadas autoimunes, como artrite reumatoide e diabetes, "que também estão aumentando", há outras nessa extensa lista, como obesidade e doenças cardiovasculares.

Necessária ao organismo em processos naturais, como reparação de tecidos, cicatrização e respostas a processos infecciosos, a inflamação precisa ser controlada, para não se tornar crônica e destrutiva. De acordo com Ana Faria, muitos trabalhos mostram que essas doenças resultam de "defeitos ou suscetibilidade", que podem ter origem genética ou no estilo de vida. A mucosa intestinal é ambiente adequado para estimular mecanismos de controle, por conter o maior número de células do sistema imune e ser capaz de gerar vários mecanismos de imunorregulação.